3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk　reduction and weight management in individuals with　prediabetes: a randomised, double-blind trial

P (患者)： 境界型耐糖能障害のある患者（全2254人・男性24%・平均年齢47.4歳・平均BMI 38.9kg/m2・平均HbA1c5.8%）。BMIが30kg/m2以上か、27kg/m2かつ高血圧か脂質異常の少なくとも一方を有するもの。

I (介入)： リラグルチド1日1回、3.0mg皮下注射。それに加えて、食事や運動の指導。1505人。

C (比較対照)：プラセボ1日1回、皮下注射。それに加えて食事や運動の指導。749人。

O (アウトカム)：一次エンドポイントは、160週時点での糖尿病患者の割合と、糖尿病発症までの時間

デザイン： 27ヶ国・191施設、ランダム化割付、コントロールあり。
盲検化：あり
試験期間：2011年6月1日から2015年3月2日まで。

• リラグルチド群で714人（47%）、プラセボ群で412人（55%）脱落し、160週まで完遂したのは、それぞれ791人（53%）、337人（45%）だった。
• リラグルチド群での脱落理由は、副作用199人（13%）、効果不十分29人（2%）、同意の撤回324（22％）。プラセボ群では副作用46人（13%）、効果不十分36人（5%）、同意の撤回233人（31％）と群間で差が見られるものがある。
• 160週時点で、リラグルチド群で1472人中26人（2%）、プラセボ群で738人中46人（6%）が糖尿病を発症したと診断された。中途打ち切り(Censoring)を考慮すると、リラグルチド群で3%、プラセボ群で11%が糖尿病と診断されたことになる。さらに性別、BMI、ベースラインの空腹時血糖などを調整すると、160週時点で糖尿病発症がない割合はリラグルチド群98%、プラセボ群91%となり、リラグルチド群の糖尿病発症までの時間はプラセボ群とくらべて2.7倍に延長していたことが判明した。
• リラグルチド群の糖尿病発症ハザード比は、プラセボ群と比して0.21(95%CI 0.13-0.34)であった。160週経過後に12週の休薬期間の間でリラグルチド群5名、プラセボ群で1名の糖尿病発症があったが、その時点でもリラグルチド群の糖尿病発症はプラセボ群とくらべて低率であった（表）。リラグルチド群で脱落時点で1%に糖尿病発症していたと仮定し、プラセボ群では同意撤回時点で発症はないと仮定しても、ハザード比は0.34（95％CI 0.22-0.53）と優位な差を保っていた。
• 消化器症状はリラグルチド群により多く見られ、特に嘔気、下痢、便秘、嘔吐の発症が多い（参加者の20%以上）。胆石・胆のう炎といった胆嚢胆道疾患もリラグルチド群1501人中 74 人(5%)、プラセボ群747人中13人(2%)と差が見られた。膵炎もリラグルチド群で1501人中10人(0.7%)、プラセボ群で747人中2人（0.3％）と発生は数字上多い。
• プラセボ群では乳腺の前癌・癌病変は見られなかったが、リラグルチド群では9人に10病変が見つかっている。
• 低血糖はリラグルチド群で293人(19.9%)から報告、プラセボ群では33人(4.7%)であった。大部分が空腹時採血時（発生全体の12.5%）、糖負荷後の90分時や120分時（発生全体の78.1%）に認められた。

表. 糖尿病発症の群間比較・ 感度分析

	プラセボ		リラグルチド		発症までの時間のハザード比* (95%信頼区間）
	発症数	母数	発症数	母数
一次解析	46	738	26	1472	2.68 (1.86-3.87)
完遂者のみで解析	40	337	19	791	3.29 (2.05-5.28)
検査・投薬などで糖尿病発症が推測される者含む	67	738	40	1472	3.06 (2.15-4.35)
172週時点	47	738	31	1472	2.44 (1.74-3.43)
糖尿病発症が推測されたもの含み、172週時点	73	738	60	1472	2.16 (1.68-2.79)

＊：数字が大きければ糖尿病発症までの時間が延長されることを意味する